Als Jake Green (Skeet Ulrich) terugkeert naar het kleine, rustige stadje Jericho, in Kansas, waar hij is opgegroeid en waar zijn vader, Johnston, Burgemeester is, draait ieders leven grotendeels om kleine zakelijke en persoonlijke kwesties. Dit veranderd echter drastisch na een totaal onverwachte explosie. Het wordt snel duidelijk dat een nucleaire aanval heeft plaats gevonden, maar niemand weet door wie of op welke schaal. Plotseling verandert het leven in Jericho, en naar blijkt ook elders in de afbrokkelende Verenigde Staten, in een fundamentele strijd om te overleven. Onverwachte gevaren, zowel primitief als technologisch, moeten afgewogen worden tegen de drukkende behoefte voor eten, brandstof en zelf-verdediging tegen plunderaars, indringers en elkaar.
Jake, wiens eigen geschiedenis – net als die van de andere karakters – langzaam aan de kijker wordt onthuld, blijkt enorm vindingrijk en een intelligente held. En dit terwijl zijn vaders autoriteit als burgemeester, en zelfs de kennis van de enige aanwezige medische specialisten, al gauw in twijfel wordt getrokken. Criminaliteit bloeit en goede mensen moeten op de een of andere manier dapper en daadkrachtig handelen, of anders sterven. En zelfs als er contact wordt gelegd met overlevers van aangrenzende dorpen, krijgt rivaliteit al snel de bovenhand en voorkomt het solidariteit.
Naast dit alles is er ook nog een goed voorziene, geheime organisatie aan het werk, waar de recent aangekomen Robert Hawkins deel van uitmaakt… Normaal gesproken redelijke mensen worden paranoide, persoonlijke agenda´s krijgen de overhand en geheimen dreigen openbaar te worden gemaakt. Sommige mensen ontdekken een innerlijke kracht en onwaarschijnlijke helden staan op.
