Knucklehead is een hilarische komedie van het type Blades of Glory, Happy Gilmore of Dodgeball. De film speelt zich af in de populaire en spannende wereld van Mixed Martial Arts (MMA) en het verhaal volgt een oplichter, Eddie Sullivan (Mark Feuerstein). Nadat hij een grote schuld oploopt bij een plaatselijke crimineel, verzint Eddie een plan om snel rijk te worden en betrekt hij een vriendelijke reus, Walter (Paul “Big Show” Wight) daarbij als zijn handlanger. Eddies plan: van stad naar stad reizen met Walter en meedoen aan kleine, onofficiële MMA-competities voor het prijzengeld. Walters weeshuis—het enige thuis dat hij ooit heeft gekend—heeft ook dringend geld nodig, dus hij stemt met tegenzin toe. Tijdens hun reis ontdekt Walter hoe het leven is buiten het weeshuis, terwijl Eddie in tweestrijd raakt. Zal hij er zelf met de buit vandoor gaan of zal hij zijn belofte aan Walter houden, de enige persoon die hij zijn vriend kan noemen?
